تداخل پروپرانولول هیدروکلراید و اپی نفرین
پروپرانولول هیدروکلراید همانند دیگر داروهای بلاک کننده ی بتاآدرنرژیک ، بطور معمول برای درمان فشار خون بالا ، ایسکمی قلبی ، بعضی موارد اریتمی ، سردردهای میگرنی و برخی بیماری های رایج عصبی تجویز می شود.
اپی نفرین در ترکیب با لیدوکائین به عنوان بی حسی موضعی در دندانپزشکی ، جراحی های زیبایی و پوست ، مورد استفاده قرار می گیرد.
هنگامی که بیماران تحت درمان با پروپرانولول ، در معرض اپی نفرین قرار بگیرند ، ممکن است با نوعی ریسک تداخل دارویی کشنده روبرو شوند.
هشداری برای جراحان !
از تداخل مرگبار پروپرانولول هیدروکلراید و اپی نفرین اجتناب کنید.
عملکرد سیستم عصبی آدرنرژیک از طریق تاثیرگذاری بر رسپتورهایی که در سطح سلولهای اندام ها قرار دارند ، صورت می گیرد. رسپتورهای آدرنرژیک به دو گروه α و β تقسیم می شوند که بر حسب جایگاهشان در بدن و سویه گیرنده ، می توانند نقش مهارکننده یا تحریک کننده داشته باشند. رسپتورهای α ، واسطه ای برای انواع مختلف پاسخ های فیزیولوژیک هستند ، از جمله : انقباض عروق ، استراحت روده ها و اتساع مردمک. گیرنده های β نیز در ضربان و انقباض قلب ، اتساع عروق و برونش و همینطور لیپولیز موثر هستند.
انواع گیرنده های β در بافت های مختلف عبارتند از : β1 (قلب و چربی) ، β2 (عروق خونی و عضلات برونش)
در عروق خونی قلب ، فقط گیرنده های β دیده می شوند اما در عروق محیطی ، علاوه بر β ، گیرنده های α نیز حضور دارند. از آنجایی که داروهای بتا آدرنرژیک بلاکر ، بر این گیرنده ها اثرگذار می باشند ، ممکن است شاهد ریسپانس ها در بافت های مختلف و در طی عملکرد سیستم عصبی سمپاتیک باشیم.
در این مقاله ، بطور جداگانه اثرات پروپرانولول هیدروکلراید (یک داروی بتا آدرنرژیک بلاکر) و اپی نفرین بر گیرنده های α و β ، همچنین پیامدهای ترکیب این دو دارو و در نهایت درمان لازم در صورت وقوع این تداخل را بررسی خواهیم کرد.
پروپرانولول هیدروکلراید
داروهای بتا آدرنرژیک بلاکر از زمانی اهمیت کلینیکی فوق العاده ای پیدا کردند که برای درمان فشار خون بالا ، ایسکمی قلبی ، اریتمی های خاص ، سردردهای میگرنی و همچنین برخی از بیماری های عصبی رایج بکار رفتند. پروپرانولول هیدروکلراید در واقع یک داروی بلاک کننده ی آدرنرژیکی ، بدون هیچگونه عملکرد آگونیستی است و پروتوتایپ سایر داروهای بلاک کننده بتا آدرنرژیکی به شمار می رود. میل ترکیبی پروپرانولول نسبت به β1 و β2 ، یکسان است و به همین دلیل آنتاگونیست غیرانتخابی (nonselective) نامیده می شود. اما متوپرولول تارترات و آتنولول ، تمایل بیشتری به گیرنده های β1 دارند و به همین دلیل آگونیست انتخابی β1 نامیده می شوند. در واقع این موضوع که دارو میل ترکیبی یکسان نسبت به دو گیرنده داشته باشد یا تمایل بیشتر نسبت به یکی از آن دو ، تعیین کننده ی انتخابی یا غیرانتخابی بودن دارو است. متوپرولول تارترات و آتنولول ، از طریق عوامل بلاک کننده ی کاردیوسلکتیو β1 می توانند ریسپانس قلبی را مهار کنند.
جدول شماره 1:
پاسخ اندام ها به ایمپالس های آدرنرژیک | ||
اندام ها | گیرنده ها یا رسپتورها | پاسخ ها |
قلب | β1 | – افزایش ضربان قلب ، اتوماسیون ، انقباض ، سرعت هدایت |
عروق خونی | ||
عمومی | α/β2 | – انقباض/اتساع |
پوست | α | – انقباض |
مغز | α | – انقباض |
عضلات برونشیال | β2 | – اتساع برونش |
سلول های چربی | β1 | – لیپولیز |
جدول شماره 2:
داروهای بتا آدرنرژیک بلاکر تایید شده توسط FDA | ||
دارو | کاردیوسلکتویتی β1 بلاکر | نیمه عمر (ساعت) |
پروپرانولول هیدروکلراید | خیر | 4-6 |
پیندولول | خیر | 3-5 |
تیمولول مالئات | خیر | 4-6 |
نادولول | خیر | 20-24 |
آتنولول | بله | 6-9 |
متوپرولول تارترات | بله | 3-6 |
در جدول شماره 2 ، خلاصه ای از عوامل بلاک کننده ی بتاآدرنرژیک انتخابی و غیرانتخابی دیده می شود.
پروپرانولول ، یکی از آنتاگونیست های پیور است ؛ به این معنا که گیرنده های بتا آدرنرژیک را تحریک نمی کند و گیرنده های آلفا آدرنرژیک را نیز مهار نمی کند. این ویژگی پیور بودن ، در هنگام درمان بیماری ها با پروپرانولول مثمرثمر است ، زیرا داروهای بتا بلاکر با عملکرد پارسیل ، می توانند مانع از بروز مشکلاتی مانند برادیکاردی محض گردند. بطور کلی و به عنوان هدف این مقاله ، مهمترین اثرات درمانی داروهای بلاک کننده ی بتا آدرنرژیک در زمینه ی قلبی عروقی می باشد. از آنجایی که کاتِکول آمین ها عملکرد کرونوتروپیک و اینوترپیک مثبت دارند ؛ داروهای بتا آدرنرژیک بلاکر ، ضربان قلب و انقباض میوکارد را بویژه در هنگام ورزش کاهش می دهند. تجویز کوتاه مدت این داروها برونده قلبی را کاهش می دهد و مقاومت محیطی بخاطر انسداد گیرنده های β2 عروقی افزایش می یابد. در نتیجه رفلکس های سمپاتیک ، گیرنده های آلفا آدرنرژیک عروقی را فعال می کند. خون در تمام اندام ها جریان می یابد اما در مغز کاهش می یابد.
بتا آدرنرژیک بلاکرها همچنین از طریق کاهش سرعت هدایت پیام در گره سینوسی و گره دهلیزی بطنی ، بطور چشمگیری بر ریتم و خودکار بودن قلب اثر می گذارند. همچنین این عوامل مصرف اکسیژن میوکارد را نیز کاهش می دهند. به عنوان عوامل ضد فشار خون بالا ، بتا آدرنرژیک بلاکرها ، فشار خون بالا (نه نرمال) را کاهش می دهند. با وجود کاربرد وسیع بتا بلاکرها به عنوان ضد فشار خون بالا ، مکانیسم های این تاثیرگذاری مهم بالینی ، بطور کامل شناخته شده نمی باشد.
اپی نفرین :
اپی نفرین یک محرک قوی برای گیرنده های آلفا و بتا آدرنرژیک محسوب می شود ، بنابراین می تواند مجموعه ای از تاثیرات را بر بسیاری از اندام ها داشته باشد. بویژه تاثیر آن بر عضلات صاف قلب و بطور کلی سیستم گردش خون ، قابل توجه است.
اپی نفرین یکی از قوی ترین داروهای منقبض کننده ی عروق است و اگر با سرعت بالا در داخل رگ تزریق شود ، باعث افزایش چشمگیر (متناسب با دوز) در فشار خون می گردد. اپی نفرین بصورت اختصاصی بر فشار خون سیستولیک اثرگذار است و فشار نبض را بالا می برد. افزایش فشار خون با تحریک مستقیم میوکارد انجام می شود که باعث افزایش قدرت انقباض قلب ، بالارفتن ضربان قلب و انقباض در بسیاری از بسترهای عروقی می گردد. سرعت ضربان نبض در ابتدا ، بالا می رود ولی ممکن است در اوج افزایش فشار خون ، به عنوان دیسشارژ جبرانی واگ ، کند شود. بطور معمول ، اندکی بعد ، مقاومت محیطی بر اثر عملکرد محسوس گیرنده های β2 عروقی در عضله اسکلتی ، کاهش می یابد.
تداخل پروپرانولول هیدروکلراید و اپی نفرین:
هنگامی که پروپرانولول و اپی نفرین بطور همزمان استفاده می شوند ، ممکن است بیمار با خطر مرگ مواجه شود!
نکته ی مهم اینست که توجه داشته باشیم پروپرانولول گیرنده های β را مهار می کند زیرا آنتاگونیست آنهاست.اپی نفرین نیز گیرنده های α را تحریک می کند. وقتی این دو اتفاق همزمان رخ می دهد ، فشار خون افزایش پیدا می کند زیرا اثر متسع کنندگی گیرنده های β ، بلاک شده است. هر اندازه که بلاک شدن گیرنده های β بیشتر باشد ، افزایش فشار خون شدیدتر خواهد بود. در پی این اثر ، با رفلکس برادیکاری مواجه می شویم که توسط قوس آئورت و بارورسپتورهای کاروتید ، ایجاد می شود. انسداد گیرنده های β نیز با محدود کردن پاسخ سیستم قلبی عروقی باعث تشدید رفلکس برادیکاردی می شود. مقاومت محیطی عروق که بالا رفته ، کار قلب را افزایش می دهد ، زیرا اپی نفرین توانایی ایجاد پاسخ کرونوتروپیک یا اینوتروپیک مبتنی بر گیرنده ی β را ندارد و همین موضوع می تواند رفلکس برادیکاردی را تقویت کند. در نهایت ، پزشک ممکن است با یک بیمار دچار فشار خون بالا روبرو گردد که ممکن است منجر به ایست قلبی هم بشود.
بطور خلاصه ، تداخل پروپرانولول-اپی نفرین ممکن است منجر به بحران فشار خون بالا ، همراه با رفلکس برادیکاردی ، سکته مغزی و ایست قلبی گردد.
دکتر لئونارد دزوبو معتقد است که این واکنش ممکن است وابسته به دوز دارو ، ایدیوسنکراتیک یا غیرمرتبط به ترکیب داروها باشد. نتیجه ی تحقیقات او بیان می کند که اپی نفرین رقیق شده با نسبت ۱/۲۰۰۰۰۰ می تواند بدون خطر باشد. با این همه ، تجربه به ما آموخته است که بهتر است به این اعداد تکیه نکرده و محتاط تر عمل کنیم. چندین سال قبل از شناخته شدن این تداخل دارویی خاص ، در حین عمل جراحی یک بیمار مبتلا به کارسینوم سلول های بازال در ناحیه صورت ، مواجه شدن بیمار با فشار خون بالا و برادیکاردی باعث حیرت ما شد. خوشبختانه در آن مورد خاص ، بیمار بطور کامل بهبود یافت. بعداً همین تداخل و واکنش را در ۲ بیمار دیگر نیز مشاهده کردیم :
مورد اول تحت عمل بلفاروپلاستی و دیگری لیپوساکشن و هر دوی اینها به دنبال مصرف همزمان داروها! در کیس بلفاروپلاستی ، یکی از رزیدنت ها فراموش کرده بود که این داروها نباید همزمان تجویز شوند و در نتیجه جراحی متوقف شد. در کیس لیپوساکشن هم ، متخصص قلب که ارزیابی قبل از عمل را انجام داده بود ، معتقد بود که ترکیب پروپرانولول هیدروکلراید و اپی نفرین ، هیچ خطری ندارد و در نتیجه پروپرانولول برای برای بیمار تجویز کرد. نتیجه اینکه : پس از آن ، هیچ یک از موارد ارزیابی های قبل از عمل به او ارجاع داده نشد!
متاسفانه ، حتی امروز ، هیچ گونه آماری در مورد بروز تداخل پروپرانولول و اپی نفرین در دسترس نیست و مطمئن ترین راهکار اینست که روی هم رفته از این ریسک اجتناب کنید.
پیشگیری از تداخل مرگبار پروپرانولول هیدروکلراید و اپی نفرین:
یک شرح حال کامل بالینی ، شاید تمام آن چیزی است که برای پیشگیری از این تداخل ، لازم داریم. اگر بیمار یکی از داروهای بتا آدرنرژیک بلاکر مانند پروپرانولول ، تیمولول مالئات و یا پیندولول را مصرف می کند و حین عمل نیاز به استفاده از اپی نفرین داریم ، بعد از گرفتن موافقت کتبی از متخصص قلب ، مصرف داروی مورد نظر باید حداقل ۲۴ ساعت قبل از جراحی ، متوقف شود و بجای آن ۰.۱ میلی گرم کلونیدین هیدروکلراید خوراکی در صبح روز جراحی تجویز گردد. برای جلوگیری از ریباند احتمالی ناشی از اثرات آدرنرژیک ، بخاطر داشته باشید که مصرف داروی بتا آدرنرژیک بلاکر نباید بطور ناگهانی قطع شود و البته لازم است که متخصص قلب هم بیمار را بعد از مصرف دارو ، تحت نظر داشته باشد.
تجویز یک داروی بتا آدرنرژیک سلکتیو و یا یه عنوان راه حلی بهتر ؛ استفاده از کلونیدین هیدروکلراید (که آگونیست انتخابی α2 است) ، جدا از افزایش تاثیر آرام بخش وریدی ، بی حسی موضعی را تقویت می کند و می تواند از اریتمی ناشی از اپی نفرین جلوگیری کند. و اگر استفاده از اپی نفرین ضرورت ندارد ، مثلاً در بیوپسی پوست ، ترجیح بر اینست که جراحی بدون اپی نفرین انجام شود.
درمان تداخل پروپرانولول هیدروکلراید و اپی نفرین:
اگر تداخل پروپرانولول-اپی نفرین رخ داد ، اقدام توصیه شده ، توقف جراحی است و رفلکس برادیکاردی را هم می توان با آتروپین کنترل کرد.
فشار خون بالا را می توان با موارد زیر مدیریت کرد:
– داروی بلاک کننده آلفا آدرنرژیک (مانند کلروپرومازین هیدروکلراید وریدی)
– بلاک کننده ی کلسیم داخل سلولی (مانند هیدرالازین هیدروکلراید وریدی )
– آگونیست انتخابی β (مانند آمینوفیلین)
در دسترس بودن داروی های اورژانسی کد آبی ، برای مدیریت مناسب ضرورت دارد.
نتیجه گیری مقاله :
جراحان باید از خطرات تداخل پروپرانولول-اپی نفرین آگاه باشند و برای پیشگیری یا واکنش سریع آماده باشند تا در صورت بروز ، درمان مناسب را انجام دهند.
لازم است که احتیاط ، سرلوحه ی اقدامات ما باشد.
منابع:
REFERENCES
1. Centeno RF, Yu YL. The propranolol-epinephrine interaction revisited: a serious and potentially catastrophic adverse drug interaction
in facial plastic surgery. Plast Reconstr Surg. 2003;111:944-945.
2. Landsberg L, Young JB. The autonomic nervous system. In:
Harrison TR, Petersdorf RG. Harrison’s Principles of Internal
Medicine. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1983:412-413.
3. Hoffman B, Lefkowitz R. Beta adrenergic receptor antagonists
and endogenous catecholamines. In: Hardman JG, Limberd LE,
Molinoff PB, et al, eds. Goodman & Gilman’s the Pharmacological
Basis of Therapeutics. Vol 1. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill;
1996:229-240.
4. Foster CA, Aston SJ. Propranolol-epinephrine interaction: a potential disaster. Plast Reconstr Surg. 1983;72:74-78.
5. Dzubow LM. The interaction between propranolol and epinephrine as observed in patients undergoing Mohs’ surgery. J Am Acad
Dermatol. 1986;15:71-75.
6. Hernández-Pérez E. Is it safe to aspirate large volumes of
fat? The present experience in El Salvador. Am J Cosmet Surg.
1989;6:97-102.
7. Hernández-Pérez E, Espinoza Figueroa D. La clonidina en liposucción, ¿Es realmente útil? Act Terap Dermatol. 2003;26:60-64. n
